Di questo nella ricerca scientifica si è perfettamente consapevoli, tant'è che negli ultimi 20 anni, si è assistito ad una ricerca sempre più ad ampio spettro di eventuali fattori che potessero essere più predittivi di problemi cardiovascolari, rispetto al classico colesterolo, che si è rivelato poco attendibile.(2)
Uno dei nuovi candidati è l'acido urico.
L'acido urico è un prodotto del metabolismo delle proteine, in particolare delle purine, da sempre associato alla Gotta, una malattia del metabolismo in cui l'eccessiva presenza di acido urico nel sangue, che ristagna e precipita sotto forma di cristalli nelle articolazioni, causa gonfiore, dolore e artrite.
Da Wikipedia: "L'incidenza della gotta è aumentata in frequenza negli ultimi decenni, colpendo circa l'1-2% della popolazione occidentale. Si ritiene che l'aumento sia dovuto a fattori di rischio crescenti nella popolazione, come la sindrome metabolica, l'aspettativa di vita più lunga e cambiamenti nella dieta. La gotta era storicamente conosciuta come "la malattia dei re" o la "malattia dei ricchi".
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| Enrico VIII soffriva di Gotta. |
E' proprio però, perchè manchiamo di uricasi, che abbiamo sviluppato altri metodi per gestire l'acido urico e liberarcene. Esso infatti, se presente in eccesso, in un organismo che funziona bene, viene escreto con le urine.(5)
Negli anni '80 poi si è scoperto che l'urato (altro nome dell'acido urico) in quantità fisiologiche funge da potente antiossidante, anzi è l'antiossidante più abbondante del corpo umano. (6) Perciò come accade in molti altri casi (vedi colesterolo), non è saggio demonizzarlo o santificarlo tout court.
Alla base della produzione di acido urico c'è un enzima chiamato xantina ossidasi che appunto ossida la xantina (una purina ottenuta dalla dieta) ottenendo come prodotti finali acido urico appunto, e acqua ossigenata.
La xantina è una purina e si trova in molti cibi ricchi di proteine. Ma quindi che fare? Smettiamo di consumare cibi che contengono proteine per evitare le purine?
Non v'è bisogno di fare questo, perchè come suddetto, siamo perfettamente capaci di espellere l'acido urico in eccesso tramite le urine, e già 24 ore dopo, il livello sierico dell'acido in un individuo sano è destinato a tornare alla normalità.(7)
Rispondere poi, al rischio di accumulare urato, diminuendo particolari fonti proteiche come la carne (generalmente il primo capro espiatorio per l'uricemia alta) è miope, per il semplice fatto che nella lista di cibi ad alto contenuto purinico troviamo anche legumi come la soia e i piselli, o verdure come gli asparagi e gli spinaci.
La gotta quindi è erroneamente associata solo alla carne, perchè come vedremo, i problemi non cominciano quando si assumono purine di per sè, ma quando il livello di acido urico trattenuto nel sangue rimane più alto del normale perchè qualcosa blocca la sua escrezione. Si ha pertanto ritenzione di acido urico.
A conferma del fatto che le purine in sè c'entrino ben poco: in uno studio del 2013 condotto nell'ambito dell'EPIC (European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition), uno dei più ampi studi di coorte del mondo (con oltre mezzo milione di partecipanti), tra 672 soggetti tra carnivori, pescivori, vegetariani e vegani, i soggetti a più alta concentrazione di acido urico ematico sono risultati paradossalmente i vegani.(8)
Nello studio, che vi invito ad andare a spulciare, si attribuisce questo risultato alle qualità uricosuriche (promotrici dell'escrezione di acido urico per via urinaria) dei latticini (9,10), che notoriamente i vegani non consumano.
L'effetto ipouricemizzante dei latticini è dovuto al fatto che alcune proteine del latte come la lattoalbumina e la caseina sono fortemente uricosuriche, mentre quelle ad esempio della soia sono anti-uricosuriche.(11) Il grafico qui sotto proveniente dallo studio citato in parentesi, è molto chiaro.
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Ma cosa lega l'acido urico in eccesso ai problemi cardiovascolari?
Come spesso accade (vedi ancora: colesterolo), la relazione causale è di difficile individuazione, ciò che è chiaro però dall'abbondante letteratura scientifica sull'argomento, è che la presenza di acido urico in alte concentrazioni è associata positivamente ad ipertensione, nefropatia e sindrome metabolica.
Nel presente articolo ci chiediamo se una gotta in forma latente, intesa come prolungata presenza di alte concentrazioni di acido urico nel sangue possa innescare i processi tipici della malattia cardiovascolare. Si precisa che l'idea non è originale, e non siamo gli unici a interrogarci sulle possibilità che l'acido urico giochi un ruolo importante nella patogenesi della CVD (malattia cardiovascolare).(12,13,14,15)
Sappiamo infatti che la presenza di acido urico in quantità non fisiologiche, innesca meccanismi di produzione di ROS (reactive oxygen species) che vanno a danneggiare l'endotelio, ciò perchè, come abbiamo già accennato più sù, la reazione che crea acido urico a partire dalla xantina, produce oltre all'acido urico stesso anche acqua ossigenata (perossido di idrogeno), che è uno dei più importanti ROS che conosciamo.(16)
L'eccessiva presenza di acido urico inoltre aumenta la probabilità che esso reagisca (da antiossidante qual è) con radicali liberi come il perossinitrato, reazione che però non è benigna in quanto genera a sua volta agenti alchilanti (cancerogeni) e altri radicali liberi.(17). Il pericolo quindi è che l'acido urico in quantità eccessive da anti-ossidante diventi pro-ossidante.
La presenza eccessiva di ROS come abbiamo ricordato, specie se prolungata nel tempo, crea infiammazione e danno endoteliale, ma come avviene il meccanismo specifico che porta all'aumento della pressione arteriosa?
Negli anni '80 fu identificato il più importante fattore di rilassamento (vasodilatatore) dell'endotelio: l'ossido nitrico (Nitric Oxide).
Recentemente (2009) uno studio del National Institute of Health americano, ha trovato che l'acido urico sembra molto prono a reagire direttamente con l'ossido nitrico, con cui ha un'alta affinità ionica, cambiandone la struttura.(18)
In provetta l'acido urico riduce il livello di NO (Ossido nitrico) nelle cellule endoteliali, e nei ratti iniezioni per via endovenosa di acido urico, diminuiscono la quantità di NO (Nitric oxide) sanguigno e bloccano l'azione vasodilatoria di un altro fattore di rilassamento endoteliale: l'acetilcolina.(19)
A tal proposito Waring e altri hanno riportato che infusioni endovenose di acido urico nell'avambraccio umano hanno il risultato di disturbare l'effetto vasodilatatorio dell'acetilcolina.(20)
Come controprova inibire l'azione dell'enzima che catalizza la trasformazione di xantina in acido urico (la xantina ossidasi), aumenta i livelli di ossido nitrico circolante.(21,22)
Ma l'acido urico sembra avere anche un forte potenziale nefro-tossico. E questa eventuale tossicità nei confronti dei reni diminuirebbe la capacità dei reni stessi, non solo di liberare il sangue dall'acido, ma anche di regolare la pressione sanguigna.
L'idea che l'acido urico possa causare danni renali non è nuova, nei reni dei ratti infatti l'iperuricemia causa glomerulonefrite una grave patologia infiammatoria.(23)
Per quanto riguarda gli esseri umani, si sa che nelle gestanti affette da preeclampsia (una sindrome molto grave che si può verificare nelle donne in gravidanza nel caso in cui gli organi preposti alla depurazione del sangue, fegato e reni, non riescano a sopportare il carico di doppio lavoro dovuto alla necessità di depurazione propria e del feto), si riscontra iperuricemia associata ad ipertensione, tanto che spesso si parla di ipertensione gestazionale in questo contesto.(24)
Per quanto speculativo, si può pensare che ciò sia dovuto al fatto che i reni, sofferenti, non riuscendo più a liberarsi e a liberare il sangue dell'acido urico in eccesso, sviluppino nefropatia o quanto meno nefro-sofferenza, e diventino anche meno efficienti nel regolare la pressione sanguigna.
In altre parole una prolungata ritenzione di alti livelli di acido urico nel sangue causerebbe oltre a disfunzione endoteliale anche nefropatia, provocando conseguentemente problemi nella regolazione della pressione arteriosa (ipertensione), in un grave circolo vizioso.
Chiediamoci quale sarebbe allora il ruolo dell'insulino-resistenza nella patogenesi della malattia cardiovascolare in questa visione.
Ci aspetteremmo che la presenza di alti livelli ematici di insulina, tipici dell'insulino-resistenza, non aiutino l'escrezione di acido urico dall'organismo, andando a reiterare la grave situazione di ritenzione di acido urico di cui sopra.
Ed effettivamente è proprio così: l'insulina ha una grande capacità di ritenzione dell'acido urico (oltre che di sodio).(25,26)
In altre parole, nella visione qui proposta, l'insulino-resistenza è una delle cause indirette della malattia cardiovascolare perché tra le altre cose provoca anche ritenzione prolungata di acido urico a livelli ultra-fisiologici.
Altri importanti attori nella ritenzione di acido urico, sono risultati essere l'alcol, il fruttosio, e alcuni farmaci antipertensivi (!).
Gli alcolici sono dirette fonti di purine, e l'etanolo (alcol) è considerata la molecola a più alta capacità di ritenzione di urato.(27) Fare uso smodato di birra insomma non aiuta contro la ritenzione di acido urico.
Per quanto riguarda il fruttosio l'evidenza è mista. Ma la maggior parte degli studi parrebbe indicarlo come un agente goitrogeno (promotore della ritenzione di acido urico nel sangue e quindi anche della gotta).
Il ruolo causale, ancora una volta, non è stato trovato, ma è probabile che diete ad alto contenuto di fruttosio possano indirettamente elevare l'uricemia a causa del fatto che provocano insulino-resistenza, ipertrigliceridemia e sindrome metabolica, specialmente quando il fruttosio è assunto in forma liquida e nelle quantità non fisiologiche tipiche delle bevande zuccherate.(28,29)
Per finire, una menzione speciale va riservata ai diuretici tiazidici, ma anche ad altri farmaci il cui ruolo sarebbe proprio quello di combattere, o tenere sotto controllo, la malattia cardiovascolare.
A mio parere è a dir poco ironico che i diuretici tiazidici, i beta bloccanti e gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II, che sono proprio i farmaci più impiegati nella gestione della malattia cardiovascolare, siano coinvolti nell'aumento dei livelli sierici di acido urico, e quindi conseguentemente nell'aumento della probabilità di ipertensione.
Che molti farmaci contro l'ipertensione, specialmente nel lungo periodo, come effetto collaterale causino proprio ipertensione è quantomeno curioso.
Per quanto riguarda i diuretici tiazidici ciò è noto almeno da 50 anni, come mostra questo studio del '59.(30) Tant'è che ogni buon diuretico tiazidico indica sul bugiardino tra gli effetti collaterali l'eventuale rialzo dell'uricemia, insieme all'aumentata escrezione di potassio (ipokalemia), cosa che si aggiunge al potenziale pro-ipertensivo del farmaco (il potassio infatti è un altro vasodilatatore dell'endotelio).(31)
Questi effetti sono tanto importanti che nel 2009, lo stesso Journal of Hypertension, indicava di fare attenzione e controllare i livelli sierici di acido urico specie nei pazienti più avanti con l'età, perchè il rischio di continuare a dare diuretici tiazidici a pazienti che hanno già uricemia alta è quello di perdere completamente il fattore cardioprotettivo del farmaco.(32) (!!!)
Minori evidenze si hanno su beta bloccanti e antagonisti del recettore dell'angiotensina II, ma si sa che sono sconsigliati nelle terapie contro la gotta.(33)
Aggiungo che in un'eventuale terapia contro la gotta non sarebbe senz'altro inclusa l'attuale dieta standard occidentale.
L'alto contenuto di carboidrati (30-40% della calorie totali), di zuccheri aggiunti nei prodotti confezionati (glucosio e fruttosio), e l'importante presenza di alcol, non la rendono certo la dieta più indicata contro la ritenzione di acido urico, nè aggiungerei, in base alle evidenze riportate in questo articolo, quella più indicata contro i problemi cardiovascolari in genere.
Marco Buquicchio
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L'eccessiva presenza di acido urico inoltre aumenta la probabilità che esso reagisca (da antiossidante qual è) con radicali liberi come il perossinitrato, reazione che però non è benigna in quanto genera a sua volta agenti alchilanti (cancerogeni) e altri radicali liberi.(17). Il pericolo quindi è che l'acido urico in quantità eccessive da anti-ossidante diventi pro-ossidante.
La presenza eccessiva di ROS come abbiamo ricordato, specie se prolungata nel tempo, crea infiammazione e danno endoteliale, ma come avviene il meccanismo specifico che porta all'aumento della pressione arteriosa?
Negli anni '80 fu identificato il più importante fattore di rilassamento (vasodilatatore) dell'endotelio: l'ossido nitrico (Nitric Oxide).
Recentemente (2009) uno studio del National Institute of Health americano, ha trovato che l'acido urico sembra molto prono a reagire direttamente con l'ossido nitrico, con cui ha un'alta affinità ionica, cambiandone la struttura.(18)
In provetta l'acido urico riduce il livello di NO (Ossido nitrico) nelle cellule endoteliali, e nei ratti iniezioni per via endovenosa di acido urico, diminuiscono la quantità di NO (Nitric oxide) sanguigno e bloccano l'azione vasodilatoria di un altro fattore di rilassamento endoteliale: l'acetilcolina.(19)
A tal proposito Waring e altri hanno riportato che infusioni endovenose di acido urico nell'avambraccio umano hanno il risultato di disturbare l'effetto vasodilatatorio dell'acetilcolina.(20)
Come controprova inibire l'azione dell'enzima che catalizza la trasformazione di xantina in acido urico (la xantina ossidasi), aumenta i livelli di ossido nitrico circolante.(21,22)
Ma l'acido urico sembra avere anche un forte potenziale nefro-tossico. E questa eventuale tossicità nei confronti dei reni diminuirebbe la capacità dei reni stessi, non solo di liberare il sangue dall'acido, ma anche di regolare la pressione sanguigna.
L'idea che l'acido urico possa causare danni renali non è nuova, nei reni dei ratti infatti l'iperuricemia causa glomerulonefrite una grave patologia infiammatoria.(23)
Per quanto riguarda gli esseri umani, si sa che nelle gestanti affette da preeclampsia (una sindrome molto grave che si può verificare nelle donne in gravidanza nel caso in cui gli organi preposti alla depurazione del sangue, fegato e reni, non riescano a sopportare il carico di doppio lavoro dovuto alla necessità di depurazione propria e del feto), si riscontra iperuricemia associata ad ipertensione, tanto che spesso si parla di ipertensione gestazionale in questo contesto.(24)
Per quanto speculativo, si può pensare che ciò sia dovuto al fatto che i reni, sofferenti, non riuscendo più a liberarsi e a liberare il sangue dell'acido urico in eccesso, sviluppino nefropatia o quanto meno nefro-sofferenza, e diventino anche meno efficienti nel regolare la pressione sanguigna.
In altre parole una prolungata ritenzione di alti livelli di acido urico nel sangue causerebbe oltre a disfunzione endoteliale anche nefropatia, provocando conseguentemente problemi nella regolazione della pressione arteriosa (ipertensione), in un grave circolo vizioso.
Chiediamoci quale sarebbe allora il ruolo dell'insulino-resistenza nella patogenesi della malattia cardiovascolare in questa visione.
Ci aspetteremmo che la presenza di alti livelli ematici di insulina, tipici dell'insulino-resistenza, non aiutino l'escrezione di acido urico dall'organismo, andando a reiterare la grave situazione di ritenzione di acido urico di cui sopra.
Ed effettivamente è proprio così: l'insulina ha una grande capacità di ritenzione dell'acido urico (oltre che di sodio).(25,26)
In altre parole, nella visione qui proposta, l'insulino-resistenza è una delle cause indirette della malattia cardiovascolare perché tra le altre cose provoca anche ritenzione prolungata di acido urico a livelli ultra-fisiologici.
Altri importanti attori nella ritenzione di acido urico, sono risultati essere l'alcol, il fruttosio, e alcuni farmaci antipertensivi (!).
Gli alcolici sono dirette fonti di purine, e l'etanolo (alcol) è considerata la molecola a più alta capacità di ritenzione di urato.(27) Fare uso smodato di birra insomma non aiuta contro la ritenzione di acido urico.
Per quanto riguarda il fruttosio l'evidenza è mista. Ma la maggior parte degli studi parrebbe indicarlo come un agente goitrogeno (promotore della ritenzione di acido urico nel sangue e quindi anche della gotta).
Il ruolo causale, ancora una volta, non è stato trovato, ma è probabile che diete ad alto contenuto di fruttosio possano indirettamente elevare l'uricemia a causa del fatto che provocano insulino-resistenza, ipertrigliceridemia e sindrome metabolica, specialmente quando il fruttosio è assunto in forma liquida e nelle quantità non fisiologiche tipiche delle bevande zuccherate.(28,29)
Per finire, una menzione speciale va riservata ai diuretici tiazidici, ma anche ad altri farmaci il cui ruolo sarebbe proprio quello di combattere, o tenere sotto controllo, la malattia cardiovascolare.
A mio parere è a dir poco ironico che i diuretici tiazidici, i beta bloccanti e gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II, che sono proprio i farmaci più impiegati nella gestione della malattia cardiovascolare, siano coinvolti nell'aumento dei livelli sierici di acido urico, e quindi conseguentemente nell'aumento della probabilità di ipertensione.
Che molti farmaci contro l'ipertensione, specialmente nel lungo periodo, come effetto collaterale causino proprio ipertensione è quantomeno curioso.
Per quanto riguarda i diuretici tiazidici ciò è noto almeno da 50 anni, come mostra questo studio del '59.(30) Tant'è che ogni buon diuretico tiazidico indica sul bugiardino tra gli effetti collaterali l'eventuale rialzo dell'uricemia, insieme all'aumentata escrezione di potassio (ipokalemia), cosa che si aggiunge al potenziale pro-ipertensivo del farmaco (il potassio infatti è un altro vasodilatatore dell'endotelio).(31)
Questi effetti sono tanto importanti che nel 2009, lo stesso Journal of Hypertension, indicava di fare attenzione e controllare i livelli sierici di acido urico specie nei pazienti più avanti con l'età, perchè il rischio di continuare a dare diuretici tiazidici a pazienti che hanno già uricemia alta è quello di perdere completamente il fattore cardioprotettivo del farmaco.(32) (!!!)
Minori evidenze si hanno su beta bloccanti e antagonisti del recettore dell'angiotensina II, ma si sa che sono sconsigliati nelle terapie contro la gotta.(33)
Aggiungo che in un'eventuale terapia contro la gotta non sarebbe senz'altro inclusa l'attuale dieta standard occidentale.
L'alto contenuto di carboidrati (30-40% della calorie totali), di zuccheri aggiunti nei prodotti confezionati (glucosio e fruttosio), e l'importante presenza di alcol, non la rendono certo la dieta più indicata contro la ritenzione di acido urico, nè aggiungerei, in base alle evidenze riportate in questo articolo, quella più indicata contro i problemi cardiovascolari in genere.
Marco Buquicchio
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